科學家最新研究證實鍾南山判斷“新冠不一定起源於（中國）武漢”？

鍾南山院士2月27日在那次疫情防控新聞通氣上表示“現在國外出現一些情況，證實疫情並不一定發源於中國”，引爆中外輿論場，引發廣泛討論和爭議。之後，鍾南山一直堅持這個說法。特別是在3月18日的疫情通氣會上，他再次發聲，新冠肺炎疫情是發生在武漢，但沒有證據表明源頭也在武漢，這是科學問題。他強調，通過分子生物學、病毒進化的研究，關於新冠病毒的源頭，將來會有答案的。

由此形成“鍾南山說法”或“鍾南山判斷”，此前，也只是停留在這種說法和判斷上，並沒有被“分子生物學、病毒進化的研究”所證實。

好了！現在科學家最新“分子生物學、病毒進化的研究”進一步證實了鍾南山判斷：新冠不一定起源於中國！

3月26日（當地時間），澳大利亞悉尼大學瑪麗·巴希爾傳染病和生物安全研究所的愛德華·霍爾姆斯（Edward C. Holmes）教授和中國疾控中心（CDC）傳染病預防控制所研究員、復旦大學附屬上海市公共衛生臨床中心兼職教授張永振聯合在頂級學術期刊《細胞》（CELL）上發表了一篇評論“A Genomic Perspective on theOrigin and Emergence of SARS-CoV-2”（SARS-CoV-2的起源和發生的基因組學研究）。

霍爾姆斯為這篇文章的通訊作者。官網簡歷顯示，霍爾姆斯擅長研究傳染病的進化和出現，特別是RNA病毒跨越物種界限在人類和其他動物中出現的機制。他同時也是中國疾控中心的客座教授，以及復旦大學的名譽客座教授。

這兩位病毒學專家在論文中提出了了一項震撼推論：

早在2019年12月之前，新冠病毒可能已經在在人群“隱秘傳播”（cryptic spread）階段發生了一些關鍵突變。也就是說，這種新型病毒在人群中出現的時間可能比設想的更早，甚至不一定最早出現在武漢。

這一推論振聾發聵！它不是此前各種沒有科學研究基礎的猜測性說法，比如“美女軍官軍運會帶毒”、或“意大利0號病人”說，而是用“分子生物學、病毒進化的研究”在某種意義上證實了鍾南山判斷。

值得注意的是，論文認為，基於他們過往研究冠狀病毒的經驗，除了在動物宿主中發生演化外，早在2019年12月之前，病毒可能已經在在人群“隱秘傳播”（crypticspread）階段發生了一些關鍵突變。

具體來說，**這種新型病毒在人群中出現的時間可能比設想的更早，甚至不一定是最早出現在武漢，但由於無症狀感染現象而未被檢測到。**病毒在人傳人過程中逐步演化出了關鍵突變，可能包括上述的RBD和福林酶切位點插入，從而變得完全適應於人類。“直到發生了更多的肺炎病例，我們才能夠通過常規監測系統發現COVID-19。”

新華裔認為，上述研究基本符合張文宏提出的、認定病毒來源的兩個依據之一，即時間先後。

原有的研究一般認為，第一個患者出現在2019年12月1日。此論文從時間先後上提出，去年12月之前，病毒有一個在人群“隱秘傳播”（cryptic spread）階段，病毒在人群中出現的時間可能比設想的更早。由此推斷病毒“不一定是最早出現在武漢”。

也許正是這一原因，很容易使人聯想到跟武漢疫情爆發點在時間上最相關聯的事件，比如軍運會及其相關的外籍運動員染上傳染病事件，與此相關的還有美國秋冬大流感。但是這只是一種時間上的聯繫，沒有相關證據證明。

**病毒“不一定是最早出現在武漢”這一推論是否正確，目前還有待進一步證實。**論文認為，對呼吸道感染的回顧性血清學或宏基因組學研究將有助於確定這種情況是否正確，儘管這樣的早期病例可能永遠不會被發現。

但是，**困難在於“確定重組事件的確切模式和基因組起源”。**論文就此指出，特別是因為許多重組區域可能很小，而且隨著對更多與新冠病毒相關的病毒取樣，它們很可能還會發生改變。“為了解決這些問題，有必要再次對動物種群中的病毒多樣性進行更廣泛的採樣。”

另一個困難在於“追蹤明確的人際傳播鏈”，目前甚至還找不到“0號病人”。論文討論了新冠病毒目前的基因演化。新冠病毒是一種RNA病毒，相對容易發生突變，很明顯病毒基因組未來會出現更多的突變，這也會幫助追蹤新冠病毒的傳播。“然而，隨著疫情的增長，我們的序列樣本量相對於病例總數可能會非常小，以至於很難追蹤明確的人際傳播鏈。”

關鍵的問題還是病毒在“進化樹上面的位置”。

張文宏指出：“病毒來自於哪裡，一般來說看兩個方面，這個病毒出現的時間點，哪裡最先出現的，這是一個；第二要尋找它在進化樹上面的位置。”

新華裔感覺，該論文的重點不是“尋找它在進化樹上面的位置”，而是試圖釐清病毒起源脈絡。所以，論文還不能從“進化樹上面的位置”證明鍾南山所說的“新冠不一定起源於中國武漢”。

當然，釐清病毒起源脈絡對於確定致病病原體的基因組序列，揭開病毒源頭至關重要。

為了釐清病毒起源脈絡，論文從2019年12月26日入住武漢中心醫院的一名患者開始，至撰寫這篇論文時有了近200個新冠病毒基因組，研究提出瞭如下跟本文相關的重要觀點，其中包含著否定“病毒來自人工合成”或“出自實驗室”的意義：

（一）武漢華南海鮮市場的起源具有不確定性

此前的觀察顯示，第一批報告的COVID-19病例和武漢的華南海鮮野生動物市場有關聯。值得一提的是，張永振、霍爾姆斯等人曾在2014年親身探訪過該市場，霍爾姆斯提供的一張照片顯示，當時該市場即出售野生動物。（下圖）

他們在文章中提到，在此次疫情暴發的時候那裡仍然可以買到多種哺乳動物。然而，由於並非所有的早期案例都與市場有關，新冠病毒出現的故事可能比最初推測的更為複雜。

中國疾控中心此前獲得了來自該市場“環境樣本”（比如物體表面）的基因組序列。系統發育分析表明，它們與從武漢最早的病人身上採集的病毒密切相關。

論文作者表示，雖然這再次表明，華南海鮮市場在病毒出現中發揮了重要作用，但很難明確這些環境樣本中的病毒來自該市場的動物還是當時已在無意中傳播的人。“不幸的是，隨著市場的關閉，目前明顯缺乏直接的動物樣本，這可能意味著很難、甚至不可能準確地識別出任何動物宿主。”

他們將COVID-19的出現和迅速傳播稱為“一場‘完美’的流行病學風暴”。這種具有相對高毒力的呼吸道病原體，具有跨越物種界限的不尋常本領。“事實上，流行病學建模表明，新冠病毒在武漢封城之前就已經在中國廣泛傳播。”

（二）馬來亞穿山甲可能是新冠病毒中間宿主

蝙蝠無疑是多種冠狀病毒的重要宿主物種。儘管如此，蝙蝠在新冠病毒人畜共患病起源中的確切作用仍未確定。特別是，與新冠病毒關係最密切的蝙蝠病毒是從距離武漢1500多公里的雲南省的動物身上取樣獲得。而來自湖北省的蝙蝠冠狀病毒相對較少，其中已經測序的一些病毒與新冠病毒在系統發育樹中位置相對較遠。

論文指出：由此得出的簡單推論是，我們對蝙蝠病毒採樣的時候對某些地理位置有強烈的偏見。這需要在今後的研究中加以糾正。

此外，儘管96%-97%的序列相似性聽起來像上述一些蝙蝠病毒和新冠病毒密切相關，但事實上這可能代表了20多年的序列進化。因此，幾乎可以肯定的是，更多的採樣將確定更多的與新冠病毒關係更近的蝙蝠病毒。

論文強調，在未來新冠病毒溯源過程中的一個關鍵的問題是，來源於蝙蝠或任何其他動物物種的病毒，是否包含在新冠病毒中發現的關鍵的RBD突變和相同的弗林酶切位點插入。

除了蝙蝠之外，科學家也要重視中間宿主的作用。儘管蝙蝠可能是這種病毒的宿主，但它們與人類之間普遍的生態隔離使得其他哺乳動物作為“中間宿主”或“放大宿主”成為可能。在中間宿主中，新冠病毒能夠獲得部分或全部有效的人類傳播所需的突變。在SARS和MERS事件中，果子狸和駱駝分別扮演這樣的角色。

論文認為，為了確定中間宿主可能是什麼，有必要對來自華南海鮮市場或生活在接近人群的動物進行更廣泛的採樣。

香港大學公共衛生學院新發傳染病國家重點實驗室管軼教授、廣西醫科大學胡豔玲教授的團隊最近的研究成果顯示，他們在走私到中國南部（廣東和廣西）的馬來亞穿山甲中發現了與新冠病毒密切相關的病毒。論文認為：“它們攜帶著一種和新冠病毒相關的病毒，這強烈表明，更多樣的β冠狀病毒存在於大自然的多種哺乳動物中，但尚未取樣發現。”

另一個備受關注的問題是，新冠病毒是否是重組病毒，這種重組是否可能促進了其出現。例如，有證據表明新冠病毒、RaTG13和廣東穿山甲之間存在重組，而RmYN02的基因組也同樣受到重組的廣泛影響。

（三）冠狀病毒具有跨越物種界限和適應新宿主的能力

論文最後總結道，目前，已有四種地方性的冠狀病毒株在人群中流行，即229E、HKU1、NL63、OC43。“新冠病毒似乎不可避免地將成為人類中第五種地方性冠狀病毒，並且目前正在一個完全易感人群中傳播。”所謂的地方性疾病，指的是侷限於某些特定地區內相對穩定，並長期性經常發生的疾病。

冠狀病毒顯然具有跨越物種界限和適應新宿主的能力，儘管與其他一些RNA病毒相比，冠狀病毒為什麼會有這種能力尚不清楚。“這讓我們能更直接地預測，未來會出現更多的冠狀病毒。”

作者提醒，至關重要的是，對動物冠狀病毒的監測應不僅限於蝙蝠，因為中間宿主的作用可能非常重要，它為病毒在人類中出現提供了更直接的途徑。

論文提到，2013年在中國雲南採集的中華菊頭蝠樣本RaTG13和新冠病毒在核苷酸序列水平上相似性為96%。儘管存在這種序列相似性，但新冠病毒和RaTG13在許多關鍵的基因組特徵上存在差異，其中最重要的一點是，新冠病毒包含了S蛋白S1和S2亞基交界處的一個多鹼基（furin）酶切位點插入（PRRA殘基）。

這種插入可能增加病毒的傳染性，但在其他相關的β冠狀病毒並不存在。類似的多鹼基插入在其他人類冠狀病毒中存在，包括HCoV-HKU1，以及在禽流感病毒的高致病性毒株中也存在。

另外，考慮到野生動物中病毒巨大的多樣性及其正在發生的進化，降低未來暴發風險的最簡單和最經濟有效的方法或許是，儘可能地限制接觸動物病原體。

作者指出：“雖然我們與動物世界的親密關係意味著我們無法建立牢不可破的壁壘，但對非法野生動物貿易採取更強有力的行動，並將所有哺乳動物（或許還有禽類）野生動物從市場中清除出去，將提供一個重要的緩衝。”