科学家最新研究证实钟南山判断“新冠不一定起源于（中国）武汉”？
钟南山院士2月27日在那次疫情防控新闻通气上表示“现在国外出现一些情况，证实疫情并不一定发源于中国”，引爆中外舆论场，引发广泛讨论和争议。之后，钟南山一直坚持这个说法。特别是在3月18日的疫情通气会上，他再次发声，新冠肺炎疫情是发生在武汉，但没有证据表明源头也在武汉，这是科学问题。他强调，通过分子生物学、病毒进化的研究，关于新冠病毒的源头，将来会有答案的。
由此形成“钟南山说法”或“钟南山判断”，此前，也只是停留在这种说法和判断上，并没有被“分子生物学、病毒进化的研究”所证实。
好了！现在科学家最新“分子生物学、病毒进化的研究”进一步证实了钟南山判断：新冠不一定起源于中国！
3月26日（当地时间），澳大利亚悉尼大学玛丽·巴希尔传染病和生物安全研究所的爱德华·霍尔姆斯（Edward C. Holmes）教授和中国疾控中心（CDC）传染病预防控制所研究员、复旦大学附属上海市公共卫生临床中心兼职教授张永振联合在顶级学术期刊《细胞》（CELL）上发表了一篇评论“A Genomic Perspective on theOrigin and Emergence of SARS-CoV-2”（SARS-CoV-2的起源和发生的基因组学研究）。
霍尔姆斯为这篇文章的通讯作者。官网简历显示，霍尔姆斯擅长研究传染病的进化和出现，特别是RNA病毒跨越物种界限在人类和其他动物中出现的机制。他同时也是中国疾控中心的客座教授，以及复旦大学的名誉客座教授。
这两位病毒学专家在论文中提出了了一项震撼推论：
早在2019年12月之前，新冠病毒可能已经在在人群“隐秘传播”（cryptic spread）阶段发生了一些关键突变。也就是说，这种新型病毒在人群中出现的时间可能比设想的更早，甚至不一定最早出现在武汉。
这一推论振聋发聩！它不是此前各种没有科学研究基础的猜测性说法，比如“美女军官军运会带毒”、或“意大利0号病人”说，而是用“分子生物学、病毒进化的研究”在某种意义上证实了钟南山判断。
值得注意的是，论文认为，基于他们过往研究冠状病毒的经验，除了在动物宿主中发生演化外，早在2019年12月之前，病毒可能已经在在人群“隐秘传播”（crypticspread）阶段发生了一些关键突变。
具体来说，**这种新型病毒在人群中出现的时间可能比设想的更早，甚至不一定是最早出现在武汉，但由于无症状感染现象而未被检测到。**病毒在人传人过程中逐步演化出了关键突变，可能包括上述的RBD和福林酶切位点插入，从而变得完全适应于人类。“直到发生了更多的肺炎病例，我们才能够通过常规监测系统发现COVID-19。”
新华裔认为，上述研究基本符合张文宏提出的、认定病毒来源的两个依据之一，即时间先后。
原有的研究一般认为，第一个患者出现在2019年12月1日。此论文从时间先后上提出，去年12月之前，病毒有一个在人群“隐秘传播”（cryptic spread）阶段，病毒在人群中出现的时间可能比设想的更早。由此推断病毒“不一定是最早出现在武汉”。
也许正是这一原因，很容易使人联想到跟武汉疫情爆发点在时间上最相关联的事件，比如军运会及其相关的外籍运动员染上传染病事件，与此相关的还有美国秋冬大流感。但是这只是一种时间上的联系，没有相关证据证明。
**病毒“不一定是最早出现在武汉”这一推论是否正确，目前还有待进一步证实。**论文认为，对呼吸道感染的回顾性血清学或宏基因组学研究将有助于确定这种情况是否正确，尽管这样的早期病例可能永远不会被发现。
但是，**困难在于“确定重组事件的确切模式和基因组起源”。**论文就此指出，特别是因为许多重组区域可能很小，而且随着对更多与新冠病毒相关的病毒取样，它们很可能还会发生改变。“为了解决这些问题，有必要再次对动物种群中的病毒多样性进行更广泛的采样。”
另一个困难在于“追踪明确的人际传播链”，目前甚至还找不到“0号病人”。论文讨论了新冠病毒目前的基因演化。新冠病毒是一种RNA病毒，相对容易发生突变，很明显病毒基因组未来会出现更多的突变，这也会帮助追踪新冠病毒的传播。“然而，随着疫情的增长，我们的序列样本量相对于病例总数可能会非常小，以至于很难追踪明确的人际传播链。”
关键的问题还是病毒在“进化树上面的位置”。
张文宏指出：“病毒来自于哪里，一般来说看两个方面，这个病毒出现的时间点，哪里最先出现的，这是一个；第二要寻找它在进化树上面的位置。”
新华裔感觉，该论文的重点不是“寻找它在进化树上面的位置”，而是试图厘清病毒起源脉络。所以，论文还不能从“进化树上面的位置”证明钟南山所说的“新冠不一定起源于中国武汉”。
当然，厘清病毒起源脉络对于确定致病病原体的基因组序列，揭开病毒源头至关重要。
为了厘清病毒起源脉络，论文从2019年12月26日入住武汉中心医院的一名患者开始，至撰写这篇论文时有了近200个新冠病毒基因组，研究提出了如下跟本文相关的重要观点，其中包含着否定“病毒来自人工合成”或“出自实验室”的意义：
（一）武汉华南海鲜市场的起源具有不确定性
此前的观察显示，第一批报告的COVID-19病例和武汉的华南海鲜野生动物市场有关联。值得一提的是，张永振、霍尔姆斯等人曾在2014年亲身探访过该市场，霍尔姆斯提供的一张照片显示，当时该市场即出售野生动物。（下图）
他们在文章中提到，在此次疫情暴发的时候那里仍然可以买到多种哺乳动物。然而，由于并非所有的早期案例都与市场有关，新冠病毒出现的故事可能比最初推测的更为复杂。
中国疾控中心此前获得了来自该市场“环境样本”（比如物体表面）的基因组序列。系统发育分析表明，它们与从武汉最早的病人身上采集的病毒密切相关。
论文作者表示，虽然这再次表明，华南海鲜市场在病毒出现中发挥了重要作用，但很难明确这些环境样本中的病毒来自该市场的动物还是当时已在无意中传播的人。“不幸的是，随着市场的关闭，目前明显缺乏直接的动物样本，这可能意味着很难、甚至不可能准确地识别出任何动物宿主。”
他们将COVID-19的出现和迅速传播称为“一场‘完美’的流行病学风暴”。这种具有相对高毒力的呼吸道病原体，具有跨越物种界限的不寻常本领。“事实上，流行病学建模表明，新冠病毒在武汉封城之前就已经在中国广泛传播。”
（二）马来亚穿山甲可能是新冠病毒中间宿主
蝙蝠无疑是多种冠状病毒的重要宿主物种。尽管如此，蝙蝠在新冠病毒人畜共患病起源中的确切作用仍未确定。特别是，与新冠病毒关系最密切的蝙蝠病毒是从距离武汉1500多公里的云南省的动物身上取样获得。而来自湖北省的蝙蝠冠状病毒相对较少，其中已经测序的一些病毒与新冠病毒在系统发育树中位置相对较远。
论文指出：由此得出的简单推论是，我们对蝙蝠病毒采样的时候对某些地理位置有强烈的偏见。这需要在今后的研究中加以纠正。
此外，尽管96%-97%的序列相似性听起来像上述一些蝙蝠病毒和新冠病毒密切相关，但事实上这可能代表了20多年的序列进化。因此，几乎可以肯定的是，更多的采样将确定更多的与新冠病毒关系更近的蝙蝠病毒。
论文强调，在未来新冠病毒溯源过程中的一个关键的问题是，来源于蝙蝠或任何其他动物物种的病毒，是否包含在新冠病毒中发现的关键的RBD突变和相同的弗林酶切位点插入。
除了蝙蝠之外，科学家也要重视中间宿主的作用。尽管蝙蝠可能是这种病毒的宿主，但它们与人类之间普遍的生态隔离使得其他哺乳动物作为“中间宿主”或“放大宿主”成为可能。在中间宿主中，新冠病毒能够获得部分或全部有效的人类传播所需的突变。在SARS和MERS事件中，果子狸和骆驼分别扮演这样的角色。
论文认为，为了确定中间宿主可能是什么，有必要对来自华南海鲜市场或生活在接近人群的动物进行更广泛的采样。
香港大学公共卫生学院新发传染病国家重点实验室管轶教授、广西医科大学胡艳玲教授的团队最近的研究成果显示，他们在走私到中国南部（广东和广西）的马来亚穿山甲中发现了与新冠病毒密切相关的病毒。论文认为：“它们携带着一种和新冠病毒相关的病毒，这强烈表明，更多样的β冠状病毒存在于大自然的多种哺乳动物中，但尚未取样发现。”
另一个备受关注的问题是，新冠病毒是否是重组病毒，这种重组是否可能促进了其出现。例如，有证据表明新冠病毒、RaTG13和广东穿山甲之间存在重组，而RmYN02的基因组也同样受到重组的广泛影响。
（三）冠状病毒具有跨越物种界限和适应新宿主的能力
论文最后总结道，目前，已有四种地方性的冠状病毒株在人群中流行，即229E、HKU1、NL63、OC43。“新冠病毒似乎不可避免地将成为人类中第五种地方性冠状病毒，并且目前正在一个完全易感人群中传播。”所谓的地方性疾病，指的是局限于某些特定地区内相对稳定，并长期性经常发生的疾病。
冠状病毒显然具有跨越物种界限和适应新宿主的能力，尽管与其他一些RNA病毒相比，冠状病毒为什么会有这种能力尚不清楚。“这让我们能更直接地预测，未来会出现更多的冠状病毒。”
作者提醒，至关重要的是，对动物冠状病毒的监测应不仅限于蝙蝠，因为中间宿主的作用可能非常重要，它为病毒在人类中出现提供了更直接的途径。
论文提到，2013年在中国云南采集的中华菊头蝠样本RaTG13和新冠病毒在核苷酸序列水平上相似性为96%。尽管存在这种序列相似性，但新冠病毒和RaTG13在许多关键的基因组特征上存在差异，其中最重要的一点是，新冠病毒包含了S蛋白S1和S2亚基交界处的一个多碱基（furin）酶切位点插入（PRRA残基）。
这种插入可能增加病毒的传染性，但在其他相关的β冠状病毒并不存在。类似的多碱基插入在其他人类冠状病毒中存在，包括HCoV-HKU1，以及在禽流感病毒的高致病性毒株中也存在。
另外，考虑到野生动物中病毒巨大的多样性及其正在发生的进化，降低未来暴发风险的最简单和最经济有效的方法或许是，尽可能地限制接触动物病原体。
作者指出：“虽然我们与动物世界的亲密关系意味着我们无法建立牢不可破的壁垒，但对非法野生动物贸易采取更强有力的行动，并将所有哺乳动物（或许还有禽类）野生动物从市场中清除出去，将提供一个重要的缓冲。”
